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转自:药明康德
礼来(EliLillyandCompany)今日宣布其3期临床试验EMBER-3的积极结果。分析显示,与标准内分泌治疗(SOCET)相较,其口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)imlunestrant显著改善了雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌(ABC)患者的无进展生存期(PFS),将疾病进展或死亡的风险降低了38%,这些患者携带ESR1突变并在之前使用芳香化酶抑制剂(AI)治疗后出现进展。详细研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》,并在圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)中公布。目前,这些数据已提交给全球监管机构。
根据全球癌症观察站(GLOBOCAN),乳腺癌是全球确诊人数第二高的癌症,仅次于肺癌。估计2022年新发病例达230万例,意味着约每4例新确诊的癌症中就有1例是乳腺癌。2022年乳腺癌导致约66.6万人死亡,成为全球癌症死亡的第四大原因。转移性/晚期乳腺癌是指癌症从乳腺组织扩散到身体其他部位。局部晚期乳腺癌则意味着癌症已扩散至原发部位之外,但尚未转移至其他身体部位。在美国,所有高风险早期乳腺癌病例中,约30%会进展为转移性乳腺癌;同时,6-10%的新发乳腺癌病例在确诊时已是转移性。对于确诊时处于晚期的患者,生存率更低:局部病变的五年相对生存率为99%,区域性/局部晚期为86%,而转移性/晚期疾病则仅为30%。肿瘤大小等其他因素也会对五年生存率产生影响。
EMBER-3是一项3期随机、开放标签试验,旨在评估imlunestrant、研究者选择的SOCET以及imlunestrant联合CDK4/6抑制剂Verzenio(abemaciclib)在ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。这些患者的疾病在使用AI治疗后(有或无CDK4/6抑制剂)出现复发或疾病出现进展。试验共入组了874名成年患者。患者被随机分配接受imlunestrant单药、SOCET(氟维司群或依西美坦)或imlunestrant联合abemaciclib治疗。这次公布的主要结果如下:
Imlunestrant对比SOCET
在携带ESR1突变的患者中,imlunestrant显著改善了患者的PFS。接受imlunestrant治疗患者的中位PFS为5.5个月,而接受SOCET治疗患者的PFS为3.8个月(HR=0.62,95%CI:0.46-0.82,p<0.001)。而imlunestrant组患者的总缓解率(ORR)为14%,SOCET组则为8%。在所有患者中,imlunestrant组与SOCET组患者的中位PFS分别为5.6个月和5.5个月(HR=0.87,95%CI:0.72-1.04,p=0.12)。
▲接受imlunestrant单药与SOCET治疗的ESR1突变患者(上)与所有患者(下)的PFS结果(图片来源:参考资料[2])
与临床前数据显示imlunestrant具备中枢神经系统(CNS)穿透性与活性的结果一致,事后分析显示,在所有患者中,使用imlunestrant治疗患者的CNS进展率显著降低(HR=0.47,95%CI:0.16-1.38),而在携带ESR1突变患者中这一趋势更为明显(HR=0.18,95%CI:0.04-0.90)。然而,这些分析因事件数量较少以及未对所有患者进行连续无症状CNS成像而受到一定限制。
Imlunestrant与abemaciclib联合疗法对比imlunestrant单药
联合疗法显著改善所有患者的PFS,联合疗法组患者的中位PFS为9.4个月,而接受单药治疗患者的中位PFS为5.5个月(HR=0.57,95%CI:0.44-0.73,p<0.001)。联合疗法对患者的PFS益处在所有患者亚群中表现一致,无论患者是否携带ESR1或PI3K信号途径的突变,以及无论患者之前是否曾接受CDK4/6抑制剂治疗。联合疗法与单药组患者的ORR分别为27%与12%。
▲接受联合疗法与imlunestrant单药治疗的所有患者(上)与CDK4/6抑制剂经治患者(下)的PFS结果(图片来源:参考资料[2])
安全性方面,联合疗法组的不良事件与已知的氟维司群联合abemaciclib的安全性一致,大多为低级别不良反应,如腹泻(86%)、恶心(49%)、中性粒细胞减少症(48%)和贫血(44%)。停药率仅为6.3%。
除了EMBER-3,imlunestrant还正在针对早期乳腺癌患者的3期辅助治疗试验EMBER-4中接受评估,预计将在全球范围内招募6000名患者。
Imlunestrant是一种具有脑渗透性的口服选择性雌激素受体降解剂,可持续抑制雌激素受体,包括抑制那些带有ESR1突变的癌细胞。雌激素受体是治疗ER+/HER2-乳腺癌患者的核心靶点。新型雌激素受体降解剂通过提供稳定的口服药效和便利的用药方式,有望克服内分泌治疗的耐药性。目前,imlunestrant正在被研究用于治疗晚期乳腺癌,以及作为早期乳腺癌的辅助疗法。
图片来源:123RF
SERD类药物能与ER结合并引发ER的结构变化,使得细胞里的E3泛素连接酶能更好地识别ER,并在其表面打上“垃圾”标签,最终使ER被送到细胞的蛋白酶体中降解。早在2002年,首款SERD药物就获得美国FDA的批准上市,治疗对tamoxifen产生耐药性的ER受体阳性乳腺癌患者。然而它只能通过肌肉注射给药,限制了它与靶点的结合和效力。开发能够口服、疗效更好的SERD药物,便成了业内关注的重要方向。
除了礼来的imlunestrant,目前产业界还有多款在研SERD类药物处于3期临床阶段。例如罗氏(Roche)的giredestrant,之前公布的2期试验coopERA结果显示,giredestrant与CDK4/6抑制剂palbociclib联用作为新辅助疗法,在治疗早期ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者时,与活性对照组相比,可更有效地降低生物标志物Ki67的水平(Ki67的水平昭示了癌细胞的分裂速度)。而阿斯利康(AstraZeneca)的camizestrant(AZD9833)的2期临床试验的结果显示,与活性对照组相比,在晚期ER阳性,HER2阴性乳腺癌患者中,camizestrant可显著减少患者疾病进展或死亡风险。由OlemaOncology所开发的palazestrant是一款ER的完全拮抗剂和SERD。此前公布的1b/2期临床试验结果显示,无论是在ESR1突变型肿瘤还是ESR1野生型肿瘤患者中,都观察到了肿瘤的缓解和持久的疾病稳定(SD)。
参考资料:
[1]Lilly\'sImlunestrant,anOralSERD,SignificantlyImprovedProgression-FreeSurvivalasMonotherapyandinCombinationwithVerzenio®(abemaciclib)inPatientswithER+,HER2-AdvancedBreastCancer.RetrievedDecember11,2024fromhttps://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-imlunestrant-oral-serd-significantly-improved-progression
[2]JhaveriKL,NevenP,CasalnuovoML,KimSB,TokunagaE,AftimosP,SauraC,O\'ShaughnessyJ,HarbeckN,CareyLA,CuriglianoG,Llombart-CussacA,LimE,GarcíaTinocoML,SohnJ,MattarA,ZhangQ,HuangCS,HungCC,MartinezRodriguezJL,RuízBorregoM,NakamuraR,PradhanKR,CramervonLaueC,BarrettE,CaoS,WangXA,SmythLM,BidardFC;EMBER-3StudyGroup.ImlunestrantwithorwithoutAbemaciclibinAdvancedBreastCancer.NEnglJMed.2024Dec11.doi:10.1056/NEJMoa2410858.Epubaheadofprint.PMID:39660834.
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(转自:药明康德)
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